Visame pasaulyje švelnėjant epidemijos kontrolės politikai, Kinijos, Indijos, Malaizijos, Japonijos ir Singapūro gyventojai patyrė įvairaus laipsnio vaistų trūkumą. Tačiau, kita vertus, visuomenei prieinamų vaistų rūšis dinamiškai didėja, o šiuo metu rinkoje yra "Paxlovid", NMN ir kt. Kokie yra panašumai ir skirtumai tarp šių dviejų koronaviruso prevencijos ir gydymo mechanizmų?
Prieš aptariant Paxlovid ir NMN veikimo mechanizmą, būtina trumpai išdėstyti Covid-19 infekcijos principą žmogaus ląstelėse.
Kaip SARS-CoV-2 užkrečia ląsteles?
Pirma, subrendęs Covid-19 (kaip parodyta 1 paveiksle) daugiausia susideda iš struktūros baltymų, įskaitant smaigalio (S) baltymą, nukleokapsido (N) baltymą, membranos (M) baltymą ir apvalkalo (E) baltymą bei RNR viruso geną.
1 pav. SARS-Cov-2 struktūra
SARS-CoV-2 atveria kanalą į ląstelę savo S baltymu, atpažindamas ir prisijungdamas prie šeimininko ląstelių ACE2 baltymo receptoriaus in vivo. Patekęs į ląstelę šeimininką, SARS-CoV-2 inicijuoja transkripcijos ir vertimo veiklą, replikuodamas daug SARS-CoV-2, sutrikdydamas ląstelės struktūrą ir trukdydamas normaliai ląstelių funkcijai. Pagal šį veikimo mechanizmą vaisto papildas tiesiogiai veikia Covid-19 smaigalio S baltymo ir žmogaus organizmo šeimininko ląstelių ACE2 baltymo šonuose.
Paxlovid apsaugo nuo SARS-CoV-2 S baltymų sintezės.
Paxlovid mechanizmas Covid-19 gydymui
"Paxlovid" buvo sudarytas iš dviejų pagrindinių ingredientų – nirmatrelviro ir ritonaviro. Nirmatrelviras kovoja su SARS-CoV-2, blokuodamas S baltymų sintezę. Visų SARS-CoV-2 baltymų genų informacija užima tik 1/3 dešinės RNR grandinės pusės (kaip parodyta 2 paveiksle), o likę 2/3 RNR genų grandinės naudojami kelių baltymų transkripcijai ir transliacijai, kad būtų sintetinamas poliproteinas. Susintetinus poliproteiną, viruso proteazės jį suskaidys į kelis funkcinius baltymus, greičiausiai S baltymus.
2 pav. RNR struktūra
Trumpai tariant, kai SARS-CoV-2 replikuojasi, RNR inicijuoja baltymų transkripciją ir vertimą urmu, o tada proteazės jį suskaido, kad susidarytų struktūriniai baltymai (S baltymas). Pagrindinės proteazės, naudojamos replikuojant, yra CL3. Paxlovid nirmatrelviras jungiasi prie CL3 proteazės, kad užkirstų kelią SARS-CoV-2 poliproteino skilimui, kad nutrauktų viruso baltymų sintezę. (Kaip parodyta 3 paveiksle).
Be to, kitas ingredientas, ritonaviras, palaiko Nirmatrelviro koncentraciją organizme, prailgina ir padidina jo veiksmingumą bei palaiko replikuojančios proteazės CL3 pertraukimo stiprumą.
3 pav.CL3 vertimas
NMN mechanizmas Covid-19 prevencijai ir gydymui
NMN apsaugo nuo Covid-19 infekcijos, apsaugodamas DNR ir mažindamas ACE2 ekspresiją, uždarydamas ACE2 baltymo kelią į žmogaus ląsteles. Tyrėjai nustatė, kad DNR pažeidimai kaupia tarpląstelinius ACE2 receptorių baltymus. Tačiau šiuos du fermentus, skirtus DNR pažeidimams atstatyti, sirtuinus ir PARP, turi motyvuoti NAD+. Tyrimai parodė, kad NMN papildai veiksmingai didina NAD+ kiekį ir taip sumažina ACE2 baltymų ekspresiją. Kaip įrodyta, eksperimentas parodė, kad ACE2 ekspresijos sumažėjimas užsikrėtus SARS-CoV-2, taip pat sumažėjo viruso kiekis ir audinių pažeidimai plaučiuose (kaip parodyta 4 paveiksle), remiantis situacija, kad 200 mg/kg NMN 7 dienas buvo šeriamos senoms 12 mėnesių pelėms.
4 pav. NMN veikimas rekuduojant viruso apkrovas
Tyrimas ne tik dar kartą patvirtina, kad NMN yra įtikinamas gydyti Covid-19 infekciją, bet ir remiantis įrodytu gebėjimu sumažinti plaučių patologinį pažeidimą ir net mirtį pelėms, užsikrėtusioms neointima, NMN gali būti naudojamas klinikiniuose tyrimuose gydant pacientus, sergančius Covid-19 infekcija.
Iš aukščiau pateiktų veikimo principų aišku, kad tiek Paxlovid, tiek NMN dirba su pirminiu infekcijos šaltiniu, kad gydytų ir užkirstų kelią Covid-19. Skirtumas tarp šių dviejų yra tas, kad Paxlovid trukdo viruso dauginimuisi, o NMN uždaro duris Covid-19 patekimui į žmogaus ląsteles. Abu skirtingi veikimo mechanizmai iš esmės yra veiksmingi užkertant kelią Covid-19 invazijai.
Nuorodos
1. FAKTŲ SUVESTINĖ SVEIKATOS PRIEŽIŪROS PASLAUGŲ TEIKĖJAMS: LEIDIMAS NAUDOTI SKUBIOS PAGALBOS ATVEJU PAXLOVID, 2022 M.
2. Jin R., Niu C. ir kt. DNR pažeidimai prisideda prie su amžiumi susijusių SARS-CoV-2 infekcijos skirtumų, Senėjimo ląstelė, 2022 m